Terapeitiski rezistentas šizofrēnijas atpazīšana, vadīšana un aprūpe

klīniskais algoritms | Pēdējās izmaiņas: 15.04.2025

I. Algoritma shēma

II. Vispārējā daļa

Saīsinājumi

AIP agrīnas intervences programma

APL antipsihotiskie līdzekļi (antipsihotiķi, neiroleptiķi)

CGI-I ClinicalGlobalImpression - Improvement, Kopējais klīniskais iespaids – traucējumu uzlabošanās

CGI-S- ClinicalGlobalImpression – Severity; Kopējais klīniskais iespaids – traucējumu smagums

CNS centrālā nervu sistēma

DT datortomogrāfija

ĢĀ ģimenes ārsts

EKG elektrokardiogramma

EEG elektroencefalogramma

EPS ekstrapiramidālais sindroms

KBT kognitīvi biheiviorālā terapija

MRT magnētiskās rezonanses tomogrāfija

mEKT modificētā elektrokonvulsīvā terapija

NMP neatliekamā medicīniskā palīdzība

PAV psihoaktīvas vielas

TRŠ terapeitiski rezistenta šizofrēnija

Ievads

Terapeitiski rezistentas šizofrēnijas (TRŠ) atpazīšana, vadīšana un aprūpes algoritma mērķis ir veicināt vienotu TRŠ klīnisku izpratni, savlaicīgu diagnostiku un ārstēšanu, balstoties uz jaunākajām atziņām pasaules medicīnas literatūrā, vadlīnijām un autoru klīnisko pieredzi par šizofrēnijas mūsdienīgas ārstēšanas principiem.

Ap 30% no šizofrēnijas pacientiem nepietiekami reaģē uz antipsihotisko līdzekļu (APL) terapiju, bet ap 7% nav uzlabojuma vispār (“total non-response”). Bieži ar TRŠ saprot nepietiekamu terapijas efektu uz šizofrēnijas pozitīvajiem simptomiem, ko pētījumos vērtē ar simptomu smaguma novērtēšanas skalām. Grūtāk izvērtējama ir nepietiekama efektivitāte uz šizofrēnijas negatīvajiem (deficitārajiem) simptomiem. Lai šizofrēnijas ārstēšanas metode būtu efektīva (“atbilde uz terapiju”) klīniskajiem simptomiem ir jāmazinās vairāk kā par 20%, salīdzinot ar ārstēšanas sākumu.

Terapijas rezistentas šizofrēnijas cēloņi (TRŠ) nav skaidri. Pie etioloģiskajiem faktoriem pieskaita agrīnu organisks CNS bojājumu, kognitīvus traucējumus; līdzestības trūkumu; nepietiekamas APL devas vai pārāk lielas APL devas (virs 12mg haloperidola vai ekvivalentu/dienā), alkohola un psihoaktīvu vielu lietošanu.

Līdzestības problēmas ir biežāka problēma, kā terapijas rezistence, to novēro vismaz 40-50% šizofrēnijas pacientu, kuri pārtrauc APL terapiju 1-2 gadu periodā pēc ārstēšanās uzsākšanas(i).

TRŠ ārstēšanā visbiežāk tiek rekomendēts klozapīns, uz kuru reaģē 30-60% no TRŠ pacientiem. Klīniskas grūtības sastāda pret klozapīnu rezistentie šizofrēnijas pacienti.

Algoritma mērķi

1. Uzlabot TRŠ pacientu vadīšanu, ārstēšanu un aprūpi primārās un sekundārās veselības aprūpes līmenī Latvijā

2. Sekmēt mērķtiecīgāku, koordinētāku pacienta ar TRŠ virzību veselības aprūpes sistēmā, kā arī efektīvu sadarbību starp dažādu psihiatriskās ārstniecības struktūru ārstiem, sadarbību ar rehabilitācijas dienestiem, sociāliem dienestiem, mazinot vēlīnas TRŠ diagnostiku un invalidizācijas risku

3. Racionāli izmantot ārstniecības, aprūpes iespējas, mērķtiecīgi izmantojot uz pierādījumiem balstītas metodes

4. Veicināt lietderīgu veselības aprūpes resursu sociālo dienestu izmantošanu, optimizēt pacienta vadīšanas, ārstēšanas un aprūpes plānu.

Mērķgrupas

1. Psihiatri

2. Bērnu psihiatri

3. Klīniskie psihologi un psihiatriskās rehabilitācijas speciālisti

4. Psihoterapeiti, neirologi, citu specialitāšu ārsti

5. Sociālo dienestu speciālisti

6. Pacienti un viņu tuvinieki, atbalsta personas

Pamatprioritātes ieviešot algoritmu

Pamatā algoritma prioritāte ir organizēt pacienu ar terapeitiski rezistentu šizofrēniju (TRŠ) mērķtiecīgu virzību veselības aprūpes sistēmā, izmantojot efektīvākās medikamentozās terapijas stratēģijas, uzlabojot ambulatoro un stacionārā strādājošu psihiatru savstarpēju sadarbību, sekmējot psihiatriskās rehabilitācijas un psihosociālo intervenču ieviešanu, sociālo pakalpojumu racionālu izmantošanu, lai mazinātu nelietderīgu un pacientam apgrūtinošu pakalpojumu sniegšanu.

III. Rekomendācijas

1.Pacients ar šizofrēniju (F20). Šizofrēnijas norises smaguma un terapijas efektivitātes izvērtējums (CGI-S 5-7)

Sekundārās aprūpes līmenis.

Pacients ar šizofrēniju. Šizofrēnijas klīnisko simptomu smagums vērtējams ar CGI-S 5-7.

Viens no biežākajiem TRŠ kritērijiem tiek formulēts ar CGI-I, uzlabojums no terapijas ar iepriekš nozīmētajiem APL ir minimāls, vai nav izmaiņu, vai stāvoklis ar pasliktinājies (CGI-I 3 līdz 7).

1.1.Precizēt anamnēzes datus par:

1.1.1. medikamentu devām, lietošanas ilgumu, līdzestību terapijas procesam, iespējamām mijiedarbībām

1.1.2. komorbīdu PAV un alkohola lietošanu

1.1.3. komorbīdiemsomatiskiem traucējumiem

1.2.Šizofrēnijas epizodes (uzliesmojuma) smagums vērtējams pēc CGI- S (Clinical Global Impression – Severity; Kopējais klīniskais iespaids – traucējumu smagums). 1 – nav traucējumu; 2 (traucējumu robežlīmenis), 3 (viegli slims), 4 (mēreni slims), 5 (izteikti slims); 6 (smagi slims), 7 (ļoti smagi (extremely) slims).

1.3.Terapijas efektivitāti ieteicams vērtēt ar CGI- I (Clinical Global Impression - Improvement; Kopējais klīniskais iespaids – uzlabošanās). 1=ļoti izteikta uzlabošanās, kopš terapijas sākuma; 2= izteikta uzlabošanās; 3= minimāla uzlabošanās; 4=nav izmaiņu kopš ārstēšanās sākuma; 5=minimāla pasliktināšanās; 6= izteikta pasliktināšanās; 7=ļoti izteikta pasliktināšanās.

2.Ir terapijas rezistences pazīmes. CGI-S “4” līdz “7” vai CGI-I “3” līdz ”7”

Sekundārās aprūpes līmenis.

2.1.Terapeitiski rezistentas šizofrēnijas pacienti nepietiekami reaģē vai nereaģē uz APL terapiju laika periodā, kas ir ilgāks par 12 nedēļām. Pacienti nav reaģējuši uz 2 dažādiem APL vismaz 6 nedēļu periodā, APL bijuši nozīmēti efektīvā devā, kas ir atbilstoša vismaz 600mg hlopromazīna ekvivalentiem/dienāii. Anamnēzē vismaz 2 šizofrēnijas epizodes, kas ārstētas ar dažādiem APL, t.sk. ilgas darbības APL injekcijām (vismaz 4 mēnešu periodā). Pacientiem saglabājas būtiski sociālās funkcionēšanas traucējumi.

2.2.Pacienti slikti reaģē uz APL terapiju (CGI-S “4” līdz “7” vai CGI-I “3” līdz ”7”) kopš terapijas sākuma.

2.3.Pacientiem, kuri pietiekami nereaģē uz terapiju iesaka precizēt diagnozi, precizēt nozīmēto medikamentu lietošanas regularitāti, devas un ilgumu; izvērtēt psiholoģisko intervenču efektivitāti, līdzestību terapijas procesam u.c. aspektus.

3.Nav terapijas rezistenta šizfrēnijas forma. Citi terapijas neefektivitātes iemesli

Sekundārās aprūpes līmenis.

Terapijas nepietiekamo efektivitāti nosaka dažādi, biežāk ārējie faktori – šīs situācijas publikācijās apzīmē arī kā pseidorezistenci šizofrēnijas ārstēšanā.

Pacienti, kuri atšķirīgi, biežāk slikti reaģē uz APL terapiju (CGI-S “3” līdz “6” vai CGI-I “3” līdz ”5” kopš terapijas sākuma) periodā līdz 12 nedēļām, biežāk šiem pacientiem ir atjaunojusies salīdzinoši laba sociālā funkcionēšana.

3.1.Terapijas neefektivitāti nosaka smēķēšana, alkohola vai citu psihoaktīvu vielu lietošana.

3.1.1. Rekomendē atmest smēķēšanu vai nozīmē terapiju nikotīna atkarības mazināšanai.

3.1.2. Rekomendē atmest alkohola vai PAV lietošanu, nosūta pie narkologa atkarības ārstēšanai.

3.2. Terapijas neefektivitāti nosaka līdzestības trūkums

3.2.1. Informē pacientu par iespējām ārstēt ar šizofrēniju ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, par psiholoģisko intervenču izmantošanu - par šo metožu efektivitāti un iespējamām blaknēm. Pārrunā ar pacientu medikamentu izvēli.

3.2.2. Nozīmē ilgas darbības tipisko vai atipisko APL injekcijas. Papildus kritēriji ilgas darbības atipisko APL injekciju nozīmēšanai:

• Pacientam ir šizofrēnijas diagnoze, saslimšanas ilgums nepārsniedz 10 gadus
• Pacientam bijušas 2 vai 3 stacionēšanas psihiatriskā stacionārā pēdējā gada sakarā ar šizofrēniju, bet ambulatorā terapija neefektīva
• Tipisko APL terapija, t.sk. ilgas darbības tipisko APL injekcijas, ir neefektīva vai saistīta būtiskām blaknēm (ekstrapiramidālo sindromu, hipotensiju u.c.)
• Ilgstošas darbības atipisko APL injekcijas ir izvēles medikamenti
• Pacients ir līdzestīgs vai daļēji līdzestīgs ambulatorai terapijai, bet ir grūtības pieņemt perorālos medikamentus vairākas reizes dienā (sakarā ar mācībām vai darba režīmu)
• ilgas darbības atipisko neireleptiķu injekcijas ir pamatterapija (monoterapija) šizofrēnijas pacienta ārstēšanai

3.3. Terapijas neefektivitāti nosaka APL vai citu medikamentu blaknes, blakņu dēļ pacients nelieto nozīmēto medikamentu vispār vai lieto nepietiekamā devā

3.3.1. Novērtēt ekstrapiramidālos traucējumus - traucējumus, nepieciešamības gadījumā nozīmēt triheksifenidilu vai biperidēnu. Akatizijas gadījumā nozīmēt beta-blokatorus, piemēram propranololu.

3.3.2. Hipotonijas gadījumā APL devas pielāgot ļoti pakāpeniski, lai izvairītos no ortostātiskām parādībām vai mainīt APL uz citu.

3.3.3. Hiperpolaktinēmijas gadījumā mainīt APL uz prolaktīnu saudzējošu APL.

3.3.4. Novērtēt svara pieaugumu, ieteikt pacientam aktīvu dzīves veidu, diētu, kā arī mainīt APL uz citu, kurš ir svara neitrāls (aripiprazols u.c.)

3.4. Terapijas neefektivitāti nosaka nepietiekama iespēja iegādāties medikamentus vai citi sociālie faktori. Rekomendē iesaistīties sociālo un citu organizatorisko problēmu risināšanā, sadarboties ar sociālo dienestu.

4.Psihoedukācija, līdzestības veicināšana - psihosociālās intervences ambulatori vai stacionārā

Sekundārās aprūpes līmenis.

4.1. Uzsākt individuālu kognitīvi biheiviorālo terapiju (KBT), ja pacients to nav saņēmis (ja šī metode ir pieejama).

4.1.1. KBT ieteicamais vizīšu skaits ir 8 - 16 sesijas (nav valsts apmaksāts pakalpojums, izņemt Dienas stacionārā). Terapijas mērķis ir palīdzēt atpazīt saikni/atšķirību starp pacienta domām, sajūtām, uzvedību un sociāli neatbilstošu, nepareizu uzvedību.

4.1.2. KBT var palīdzēt pacientam mazināt gan pozitīvo, gan negatīvo simptomu intensitāti. Normalizēt, palīdzēt izprast un pieņemt pacienta iepriekšējo pieredzi, veicināt alternatīvas stresa pārvarēšanas stratēģijas, mazināt distresu, uzlabot funkcionēšanu.

4.2. Ja nav pieejama KBT, uzsākt atbalsta psihoterapiju.

4.3. Ja ir lietderīgi, uzsākt ģimenes intervenci. Izvērtēt vecāku/ģimenes un pacienta savstarpējās attiecības. Atbalstīt, informēt ģimeni par ārstēšanu, pārrunāt problēmu un krīzes situāciju risināšanu (nav valsts apmaksāts pakalpojums).

4.4. Ambulatori TRŠ pacients var tikt ārstēts Dienas stacionārā ar multiprofesionālu komandu, kas nodrošina intensīvāku rehabilitācijas procesu. Rehabilitācijas procesā iesaistītās psihiatrs, psihiatrijas māsa, klīniskais psihologs vai psihoterapeits, mākslas terapeiti, ergoterapeits, fizioterapeits un sociālais darbinieks.

5.Terapeitiski rezistenta šizofrēnija, medikamentozā terapija

Sekundārās aprūpes līmenis.

Izvēlēties vienu no:

5.1.Noteikt medikamentu līmeni asins plazmā (Latvijā pieejams ierobežoti), lai novērtētu vai pacients ir līdzestīgs terapijai, kā arī novērtētu medikamentu uzsūkšanos gremošanas traktā.

5.2.Kombinēt 2 APL līdzekļus ar atšķirīgiem receptoru profiliem

5.3.Kombinēt APL ar ilgas darbības APL injekcijām. APL ilgas darbības injekcijām ir gan priekšrocības (uzlabojas līdzestība, nav nepieciešams atgādināt par tabletēto medikamentu pieņemšanu, kopumā zemākas devas, neietekmē uzsūkšanās problēmas kuņģa zarnu traktā, samazinās iespēja indēties vai pārdozēt medikamentus), gan ierobežojoši faktori (grūtāk koriģēt devu, grūtāk koriģēt blaknes, lokāla iekaisuma iespēja injekcijas vietā). Gan tipisko, gan atipisko APL ilgas darbības injekcijas, pierādījušas efektivitāti TRŠ ārstēšanā.

5.4.APL augmentācijas (efektivitātes uzlabošana kombinējot dažādus medikamentus) efektivitāte ir maz pierādīta ar klīniskajiem pētījumiem. APL var tikt augmentēti ar:

5.4.1.normotīmiķiem (valproātiem, karbamazepīnu, lamotrigīnu šizofrēnijas pacientiem ar naidīgumu, afekta labilitāti; pregabalīnu šizofrēnijas pacientiem ar terapeitiski rezistentu trauksmi, litija izmantošana piesardzīga blakņu dēļ),

5.4.2.antidepresantiem (biežāk pacientiem ar negatīvo simptomātiku, efektīvākais ir mirtazapīns kombinācijā ar tipiskajiem APL),

5.4.3.benzodiazepīniem (izvēles medikamenti katatonijas gadījumā, kā arī pacientiem ar ažitāciju un akatiziju),

5.4.4.NMDA agonistiem (memantīnu, amantadīnu – biežāk pie kognitīvajiem traucējumiem un negatīvajiem simptomiem),

5.4.5.modificēto elektrokonvulsīvo terapiju – atsevišķi ziņojumi par efektivitāti pacientiem ar TRŠ, augmentācija ar transkraniālo magnētisko stimulāciju – atseviški pozitīvi ziņojumi par šo terapijas taktiku.

5.5.Kombinēt lietoto APL ar klozapīnu, pakāpeniski audzējot devu un sekojot līdz iespējamām blaknēm, klīnisko uzlabojumu vērtēt 8-10 nedēļu periodā.

5.6. APL ieteicamās devas pirmās epizodes ārstēšanai, atkārtotā epizodes ārstēšanai un APL maksimālās devas

*Latvijā Flupentixol (tabletes) nav reģistrēts šizofrēnijas ārstēšanai, indikācijas ir depresija ar nemieru, astēniju un aktivitātes trūkumu; hroniskas neirozes, psihosomatiski traucējumi. Sol.Fluanxol depo indikācija ir - uzturošā terapija šizofrēnijas vai citu psihožu gadījumos (informācija no zāļu apraksta).

**nav pietiekamu pētījumu datu par efektivitāti pirmās šizofrēnijas epizodes ārstēšanā

***nav ieteicams pirmās epizodes pacientiem agranulocitozes riska dēļ

****nav Eiropā reģistrēts šizofrēnijas ārstēšanai

6.Klozapīna monoterapija

Sekundārās aprūpes līmenis.

Ja iepriekšējā ārstēšanas taktika nav bijusi efektīva, nozīmēt klozapīnu monoterapijā pakāpeniski titrējot devu mēneša laikā līdz 400-600mg/ dienā (maksimāli 900mg dienā) stacionārā vai līdz 600mg dienā ambulatori, klīnisko uzlabojumu vērtēt sākot ar 8-10 nedēļām. Terapiju ar klozapīnu ir mērķtiecīgi turpināt un vērtēt 3-6 mēnešu periodā.

6.1.Ārstēšanas laikā ar klozapīnu ir nepieciešams kontrolēt leikocītu skaitu asins analīzē, sekot izmaiņām EKG un EEG, saskaņā ar medikamenta aprakstu.

6.2.Efektīvs klozapīna līmenis asins plazmā ir ap 350 mikrog/l.

6.3.Sekot līdz iespējamām klozapīna mijiedarbībām CYP-450 izoenzīmu sistēmā, klozapīna metabolismu ietekmē, piemēram, fluvoksamīns un ciprofloksacīns, abi inhibē klozapīna metabolismu. Kofeīns var paaugstināt klozapīna līmeni asins plazmā, bet nikotīns pazemināt.

6.4.Ja ir jāpārtrauc terapija ar klozapīnu, darīt to pakāpeniski 1-2 nedēļu laikā. Straujas atcelšanas gadījumā var novērot nelabumu, vemšanu, caureju, galvas sāpes, distoniju un diskinēziju, retāk psihotisko simptomu intensitātes pastiprināšanos. Agranulocitozes gadījumā atcelt klozapīnu strauji.

7.Taktika klozapīna nepanesības gadījumā

Sekundārās aprūpes līmenis.

Ja pacientam novēro blaknes no klozapīna, kuras nepieļauj turpināt klozapīna lietošanu, mainīt terapiju uz citu atipisko APL augstā devā, piemēram, amisulprīdu līdz 1000mg, olanzapīnu 20-30mg, risperidonu 8mg, aripiprazolu 30mg vai kvetiapīnu 750mg u.c. TRŠ ārstēšanai nerekomendē APL devu, kas ir augstāka par 1000mg/dienā hlorpromazīna ekvivalentos.

7.1.Ja tiek nozīmēts APL augstās devās TRŠ ārstēšanai stingri jāseko somatiskajām un neiroloģiskajām blaknēm. Jāseko metabolajām blaknēm, jākontrolē svars, vidukļa apkārtmērs, ķermeņa masas indekss, pulss un arteriālais asins spiediens. Regulāri jākontrolē klīniskā asins aina, asins bioķīmijā (glikoze (tukšā dūšā), blirubīns, aknu fermenti; ja ir metabolie riska faktori (HbA1c, asins lipīdu profils); ja tiek nozīmēts APL ar augstu hiperprolaktinēmijas risku, jākontrolē prolaktīns. Ja antipsihotiķis ir ar augstu risku pagarināt QT intervālu, jākontrolē EKG.

7.2.Augstas APL devas rekomendē nozīmēt 3 mēnešu periodā, vērtējot to efektivitāti, ja nav efekta mainīt uz citu.

8.Klozapīnaaugmentācijas stratēģijas

Sekundārās aprūpes līmenis.

Klīnisko pētījumu dati par klozapīna augmentācijas stratēģijām ir pretrunīgi. Klīnisko pētījumu dati par APL kombinēšanu ir pretrunīgi. Biežāk tiek rekomendēts klozapīnu augmentēt ar dopamīna D2 receptoru antagonistiem (sulpirīdu, amisulprīdu vai haloperidolu). Rekomendē klozapīnu augmentēt arī ar risperidonu, ziprasidonu vai aripiprazolu.

9.Modificētā elektrokonvulsīvā terapija

Sekundārās aprūpes līmenis.

Ja medikamentozā terapija ir neefektīva, izvērtēt iespēju uzsākt ārstēšanu ar modificēto elektrokonvulsīvo terapiju(iiiiv).

9.1.mEKT var tikt izmantota TRŠ ārstēšanai:

9.1.1.ja pacientam ir katatonija, kas nepadodas terapijai ar benzodiazepīniem vai ir dzīvību apdraudoša katatonijas simptomātika (febrīlā katatonija)

9.1.2.individuāli izvērtēt ieguvumus un riskus TRŠpacientiem, ja pacientam ir TRŠ un nav efektīvs vai ir kontrindicēts klozapīns, kā arī nav bijis efekts no klozapīna augmentēšanas ar citu APL, kā arī, ja ir augsts pašnāvības risks šizofrēnijas pacientam

9.1.3.mEKT ir kopumā efektīvākā no ārstēšanas metodēm katatonijas pacientiem un viena no efektīvām metodēm TRŠ pacientiem, kaut trūkst randomizētu klīnisko pētījumu, kas to apstiprina,

9.1.4.mEKT veic ar pacienta piekrišanu, iepriekš izvērtējot kontrindikācijas metodes izmantošanai

9.1.5.mEKT var izraisīt, biežāk īslaicīgus atmiņas traucējumus pēc mEKT seansa

9.1.6.Katatonas šizofrēnijas pacientiem rekomendē pa 1 seansam 3-5 dienas, līdz katatonā simptomātika reducējas. Seansu skaitu TRŠ pacientiem nosaka individuāli, biežāk 6-12 seansus, pa 2-3 seansiem nedēļā, līdz novēro klīnisku uzlabošanos.

9.1.7.mEKT ir viena no efektīvām terapijas metodēm gados veciem (vecākiem par 65 gadiem) pacientiem ar TRŠ,

9.1.8.mEKT tiek rekomendēta arī pacientiem ar terapeitiski rezistentu depresiju un terapeitiski rezistentu māniju.

10.Polifarmācija

Sekundārās aprūpes līmenis.

Ja iepriekšminētās terapijas stratēģijas nav devušas uzlabojumu, kombinēt 3 vai vairāk APL, iespējami izvērtējot iespējamos klīniskos ieguvumus, blakņu riskus, mijiedarbības u.c. aspektus.

Atsauces

i Sadock BJ, MD, Sadock VA, Ruiz P. Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 11th edition. Lippincott Williams and Wilkins and Wolter Kluwer Health

ii Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose equivalents for secondgeneration antipsychotics: The minimum effective dose method. Schizophr Bull. 2014;40:314–326.

iii Elektrokonvulsīvā terapija vispārējā anestēzijā ar miorelaksantiem (Modificētā EKT). http://www.vmnvd.gov.lv/lv/datu-bazes/rstniecb-izmantojamo-medicnisko-tehnoloiju-datu-bze/13- psihiatrijas-un-psihoterapijas-mediciniskie-pakalpojumi/297-pielikumi-izverstie-mediciniskas-tehnologijasmetodes-apraksti-un-citi-materiali/elektrokonvulsiva-terapija-vispareja-anestezija-ar-miorelaksantiemmodificeta-ekt

iv NICE Guidance on the use of electroconvulsive therapy. Technology appraisal guidance [TA59] Published date: 26 April 2003 Last updated: 01 October 2009. https://www.nice.org.uk/guidance/ta59/chapter/appendix-c-the-use-ofelectroconvulsive-therapy